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2018
04-08

与肿瘤抑制蛋白有关的罕见发育障碍


根据斯坦福大学医学院的研究人员,其抑制肿瘤的蛋白质也可以引发发育障碍,包括电荷症候群。

CHARGE影响10,000个婴儿中的1个,是一个首字母缩略词,其字母表示一些更为常见的症状:眼睛的coloboma,心脏缺陷,choanae的闭锁,生长和/或发育迟缓,生殖器和/或尿异常,耳异常和耳聋。

最初,研究人员正在研究蛋白质的肿瘤抑制特性,称为p53,不研究发育障碍。但是,当一个小鼠模型出现了一些奇怪的缺陷时,研究人员跟踪了一些线索,导致他们把p53与CHARGE综合征联系起来。 “这是一个非常大的惊喜,而且非常有趣,”研究论文的第一作者,前斯坦福大学研究生,现在在萨尔克生物研究学院的博士Jeanine Van Nostrand博士说。 “P53之前从未被证明在CHARGE中有作用。”

该论文于8月3日在线发表于 Nature 。高级作者是Laura Attardi博士,放射肿瘤学和遗传学教授。

细胞质量控制调节器

研究人员最初创建了一个小鼠模型,表达了p53蛋白的突变形式,以调查p53抑制肿瘤的行为。仅表达突变蛋白的小鼠存活。但令他们惊讶的是,杂合子小鼠或那些带有一个突变p53拷贝和一个正常拷贝的小鼠出现CHARGE症状,并在子宫内死亡。

P53是一个细胞质量控制监管机构。当它发现一个病态细胞时,它会触发其他蛋白质杀死细胞或阻止其分裂。在发展中的人类或小鼠,其他蛋白质关闭p53,所以它不会无意中杀死重要的细胞。由研究人员创造的p53的突变形式具有禁用的关闭开关,但是也不能与其他蛋白质相互作用以引发细胞死亡。因此,只含有突变p53的小鼠存活至成年。

但是当小鼠有一个突变的p53基因和一个正常拷贝的拷贝时,所得到的蛋白质形成杂种。这些杂合p53蛋白不能被关闭,但是它们保留了引发细胞死亡的能力。有趣的是,这些蛋白质只影响某些类型的细胞,导致CHARGE的症状。结果表明,p53可能在其他发育障碍中发挥作用,Attardi说。 Attardi说:“它确实重申了p53必须被严格控制的程度。 “它需要在适当的时间和地点打开。如果不是,它可能会造成损害。“

与基因突变相关的电荷

CHARGE综合征的机制仍然是一个谜,尽管它已经与一个称为CHD7的基因的突变相关联。 Attardi的研究小组检查了p53和CHD7之间的联系。他们发现CHD7蛋白可以保持p53关闭。

通过连接p53和CHARGE,这项研究阐明了可用于开发电荷治疗的分子途径,合着者,密歇根大学医学院儿科和人类遗传学副教授Donna Martin博士, CHARGE专家。

斯坦福大学的其他作者是前研究生Colleen Brady博士和Thomas Johnson博士;博士后Heiyoun Jung博士;研究生Daniel Fuentes,Chieh-Yu Lin和林建荣;前研究助理Margaret Kozak; Hannes Vogel博士,病理学和儿科学教授;儿科助理教授Jonathan Bernstein博士, Joanna Wysocka博士,化学和系统生物学以及发育生物学副教授。这项研究的其他作者是隶属于巴黎HôpitalNecker-Enfants Malades,巴黎笛卡尔大学,印第安纳大学医学院和密歇根大学医学院。